Genetik

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Polygenie

In den vorgenannten Beispielen wurde zum einfacheren Verständnis der in der Natur seltenere Fall dargestellt, dass ein bestimmtes Merkmal von einem einzelnen Gen ausgeprägt wird. Häufiger ist der Fall, dass die Ausbildung eines Merkmals von mehreren Genen abhängig ist; man spricht von Polygenie. Bei der additiven Polygenie kann jedes der Gene, die das Merkmal bestimmen, allein das Merkmal hervorrufen. Das Merkmal entfaltet sich um so stärker, je mehr der zuständigen Gene beteiligt sind. Beispielsweise sind viele Eigenschaften, die sich quantitativ ausprägen, wie Ertrag, Wuchshöhe, Gewicht oder Stärke einer Pigmentierung, von mehreren Genen abhängig. Dabei kann jedes einzelne Gen eine Teilwirkung auf die Merkmalsausprägung haben. Die verschiedenen Gene können sehr unterschiedlich zum Gesamtergebnis beitragen. Auch sich verstärkende Wechselwirkungen zwischen den ein Merkmal bestimmenden Genen sind möglich. Bei der komplementären Polygenie muss je ein dominantes Allel der am Merkmal beteiligten Gene vorliegen. So entsteht z. B. das Pigment für dunkelrote Blüten bei der Gartenwicke durch mindestens zwei Gene. An der Ausbildung der grauen Haarfarbe bei Mäusen und anderen Nagetieren sind drei Gene beteiligt.

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Genkopplung und Genkartierung

Unabhängig voneinander werden Gene und die von ihnen bestimmten Eigenschaften nur dann vererbt, wenn sie auf unterschiedlichen Chromosomen liegen. Der amerikanische Genetiker Thomas Morgan und seine Mitarbeiter konnten in umfangreichen Experimenten mit der Essigfliege oder Fruchtfliege Drosophila melanogaster zeigen, dass alle auf einem bestimmten Chromosom liegenden Gene gemeinsam vererbt werden. Diese Genkopplung bleibt erhalten, solange ein Chromosom intakt ist. Es passiert jedoch nicht selten, dass die ursprüngliche Reihenfolge der linear auf einem Chromosom angeordneten Gene gestört wird. Während der Vorgänge bei der Meiose können sich die Arme homologer Chromosomenpaare zufällig überkreuzen (Crossing-over). Durch Bruch und nachfolgende Fusion kann es dabei zum wechselseitigen Austausch ganzer Chromosomenabschnitte kommen. Das Ergebnis dieses Vorgangs, die Neuverteilung von Genen auf den Chromosomen, bezeichnet man als Rekombination.

Ein Crossing-over kann an jeder Stelle des Chromosoms mit etwa der gleichen Wahrscheinlichkeit passieren. Daher ist die Häufigkeit der Rekombination zwischen zwei Genen davon abhängig, wie weit die Genorte auf den Chromosomen voneinander entfernt sind. Je weiter diese auseinanderliegen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass dazwischen ein Crossing-over passiert, durch das beide Gene getrennt werden. Ist der Abstand der Genorte jedoch gering, ist ihre Neukombination statistisch ein relativ seltenes Ereignis. Die Häufigkeit der Rekombinationsereignisse, die auf der genetischen Ebene stattgefunden haben, kann ein Genetiker im Allgemeinen am Phänotyp ablesen, wenn neue Merkmalskombinationen auftreten. Bei Kreuzungsanalysen lassen sich aus den statistischen Häufigkeiten, mit denen verschiedene Merkmale rekombiniert werden, Rückschlüsse auf die Abstände der Gene voneinander ziehen. So kann auch ihre Reihenfolge auf den Chromosomen ermittelt werden. Mit dieser Methode lassen sich also Genkarten aufstellen, auf denen die lineare Abfolge der Gene auf einem Chromosom verzeichnet ist. Die auf Morgan zurückgehende Methode der Rekombinationsanalyse wurde inzwischen so verfeinert, dass man selbst die Bereiche innerhalb von Genen kartieren kann.

In manchen Fällen findet Rekombination auch ohne wechselseitigen Austausch von Chromosomenstücken statt. Wenn sich in einer heterozygoten Zelle zwei unterschiedliche Allele eines Gens befinden, kann eines davon durch eine Art Reparaturvorgang an das andere angeglichen werden. Man spricht dann von Genkonversion. Derartige Korrekturen sind in beide Richtungen möglich (das Allel A kann z. B. zu a werden oder umgekehrt).

Für ihre Kreuzungsanalysen setzt die Genetik bevorzugt solche Organismen als Studienobjekte ein, die sich ohne großen Platzbedarf und Aufwand in Labors handhaben lassen, wie Viren, Bakterien, Hefepilze und die schon erwähnte Fruchtfliege. Ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Auswahl der genetischen Versuchsorganismen ist auch, dass sie kurze Generationszeiten haben sollten, denn Forscher möchten bald die Ergebnisse einer Kreuzung vorliegen haben. Bakterienzellen teilen sich unter optimalen Wachstumsbedingungen circa alle 30 Minuten. Bei der Fruchtfliege folgt eine Generation nach 14 Tagen auf die andere.

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Geschlecht und Geschlechtskopplung

Einen weiteren wichtigen Beitrag zum Verständnis von Vererbungsvorgängen leistete Morgan, als er 1910 herausfand, dass manche Eigenschaften geschlechtsgebunden vererbt werden; man spricht dann von geschlechtsgekoppelten Genen. Eine menschliche Zelle besitzt 46 Chromosomen. Davon sind 44 bei Mann und Frau gleich und werden als Autosomen bezeichnet. Die zwei anderen Chromosomen nennt man Heterosomen oder Geschlechtschromosomen, da sie das Geschlecht des Individuums bestimmen. Frauen haben zwei gleichartige X-Chromosomen, beim männlichen Geschlecht findet sich ein ungleiches Paar aus einem X- und einem Y-Chromosom. Wenn sich die Gameten bilden, enthalten die Eizellen immer ein X-Chromosom, die Samenzellen des Mannes dagegen können ein X- oder Y-Chromosom enthalten. Wird also die Eizelle von einem X-tragenden Spermium befruchtet, wird das aus der Zygote entstehende Kind ein Mädchen. Bringt die das Ei befruchtende Samenzelle dagegen ein Y-Chromosom mit, entsteht ein Junge. Nach statistischer Zufallsverteilung müssten gleich viele männliche und weibliche Kinder entstehen. In Wirklichkeit kommen aber 106 Jungen auf 100 Mädchen. Die Ursache dafür ist noch nicht geklärt; möglicherweise haben Spermien mit dem kleineren Y-Chromosom auf ihrem Weg zum Ei eine größere Beweglichkeit.

Das menschliche Y-Chromosom ist nur etwa ein Drittel so groß wie das X-Chromosom. Es enthält nur wenige funktionsfähige Gene, die für die Festlegung des männlichen Geschlechts verantwortlich sind. Auf dem X-Chromosom gibt es dagegen mehrere hundert Gene. Man bezeichnet sie, da sie auf dem Geschlechtschromosom liegen, als geschlechtsgekoppelt. Die Bluterkrankheit (Hämophilie), eine genetisch bedingte Störung der Blutgerinnung, wird z. B. durch ein geschlechtsgekoppeltes rezessives Gen (h) verursacht. Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, ist bei ihnen die Wahrscheinlichkeit, durch einen Gendefekt Bluter zu werden, geringer als bei Männern, die nur ein X-Chromosom haben. Bei Frauen mit dem Genotyp HH oder Hh funktioniert die Blutgerinnung, nur die Allelkombination hh führt zur Hämophilie. Anders ist die Situation bei Männern, da sie für dieses nur auf dem X-Chromosom vorkommende Gen immer nur ein Allel haben: Entweder der Mann hat H, dann ist er gesund, oder er hat h, dann ist er Bluter. Für Eltern gilt: Wenn zwei Nicht-Bluter, der Mann (H) und die Frau (Hh) Kinder haben, sind alle Töchter für das Merkmal phänotypisch gesund, doch es entsteht mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent unter ihnen der Hh-Genotyp. Diese Frauen, bei denen die Anlage zur Krankheit verdeckt vorliegt, sind selbst wieder Überträgerinnen des Hämophiliegens. Die Söhne haben entweder das Gen H oder das Gen h geerbt; deshalb erkrankt die Hälfte von ihnen an Hämophilie. Auch viele andere Störungen, wie Rotgrünblindheit (siehe Farbenblindheit), erbliche Kurzsichtigkeit, Nachtblindheit und Ichthyose (eine Hautkrankheit) sind geschlechtsgekoppelt.

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Genwirkung: DNA und der Code des Lebens

Bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts blieben wichtige Fragen der Vererbung unbeantwortet: Wie wird das genetische Material vermehrt und von Zelle zu Zelle weitergegeben? Wie beeinflussen Gene die Ausbildung von bestimmten Körpermerkmalen? Einen wichtigen Hinweis fanden Anfang der vierziger Jahre die amerikanischen Genetiker George Wells Beadle und Edward Lawrie Tatum. Bei ihren Untersuchungen an den Schimmelpilzen Neurospora und Penicillium stellten sie fest, dass Gene den Aufbau von Enzymen steuern. Daraus wurde die Regel abgeleitet, dass zu jedem Proteinmolekül oder Polypeptid (das ist eine Proteinuntereinheit) ein bestimmtes Gen gehört. Diese Befunde lösten weitere intensive Untersuchungen zur chemischen Natur der Gene aus.

Von den Chromosomen als Trägern der Vererbung war zunächst bekannt, dass sie aus zwei Arten von chemischen Verbindungen aufgebaut sind, aus Proteinen und Nucleinsäuren. Als Grundsubstanz für die komplizierten Vererbungsvorgänge konnte man sich nur die Proteine vorstellen, die einen komplexeren Aufbau zeigen als die Nucleinsäuren. Doch 1944 wies der kanadische Bakteriologe Oswald Theodore Avery nach, dass die Desoxyribonucleinsäure (DNA oder DNS) Träger der Erbinformation ist. Er isolierte aus einem so genannten S-Stamm des Pneumococcus-Bakteriums reine DNA und schleuste sie in Zellen eines anderen Stammes mit der Bezeichnung R ein. Durch diese DNA-Übertragung erwarb der R-Stamm die Eigenschaften des S-Stammes und gab sie auch an seine Nachkommen weiter. Damit war bewiesen, dass die Erbinformation irgendwie auf der DNA gespeichert sein muss. Damals wusste man bereits, dass DNA aus Molekülbausteinen zusammengesetzt ist, die man Nucleotide nennt. Jedes Nucleotid besteht aus einer Phosphatgruppe, einem Zucker mit dem Namen Desoxyribose und einer stickstoffhaltigen Base, von der vier verschiedene chemische Varianten existieren. Diese vier organischen Basen tragen die Namen Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C).

Im Jahr 1953 gelang es den Genetikern James Dewey Watson aus den USA und Francis Harry Compton Crick aus Großbritannien, auf der Grundlage aller bis dahin gewonnenen Erkenntnisse die dreidimensionale Struktur der DNA aufzuklären. Danach besteht das DNA-Molekül aus zwei parallel laufenden Strängen, die wie eine verdrehte Strickleiter umeinander gewunden sind; man bezeichnet diese Molekülform als Doppelhelix. Die seitlich verlaufenden Seile der „Strickleiter” werden dabei von den abwechselnd aufeinander folgenden Phosphat- und Zuckermolekülen gebildet. Je zwei sich gegenüberliegende organische Basen, die von den Zuckermolekülen ausgehend nach innen weisen, verbinden die beiden Parallelstränge; sie bilden im Strickleitermodell gewissermaßen die Sprossen. Die Bindung der Basen unterliegt einer Regel, nach der sich Adenin stets mit Thymin und Guanin immer mit Cytosin paart. Lautet eine Basenabfolge (Sequenz) in einem Strang beispielsweise AGATC, dann ist die komplementäre Sequenz TCTAG. Die sich in der Helix gegenüberliegenden komplementären Basen sind über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verknüpft.

Auf Grundlage des Watson-Crick-Modells ließ sich auch der molekulare Mechanismus verstehen, mit dem die Erbinformation in lebenden Zellen vervielfältigt wird. Zur Herstellung einer neuen, identischen Kopie eines DNA-Moleküls entspiralisieren sich die beiden Einzelstränge mit Hilfe von Enzymen. Dabei lösen sich die schwachen Bindungen zwischen den Basen. Ungebundene Basen, die frei im Milieu der Zelle herumschwimmen, lagern sich nach der Basenpaarungsregel an die komplementären Basen der entspiralisierten Einzelstränge an. Die Basen verknüpfen sich dabei untereinander (unter Ausbildung des Zucker-Phosphat-Gerüsts) zu neuen Parallelsträngen. Auf diese Weise entstehen zwei Doppelhelices, die je aus einem alten und einem neuen Einzelstrang bestehen und deren Basenabfolgen identische Kopien der Ausgangshelix darstellen. Der Vorgang der Verdopplung wird DNA-Replikation genannt.

Die Chromosomen, die sich in lichtmikroskopischen Bildern darstellen lassen, sind aus DNA und Proteinen (vor allem aus Histonen) aufgebaut. Die chromosomale DNA ist in stark gewundenen Strukturen an den Histonen aufgefaltet und bildet die so genannten Nucleosomen. Wird ein chromosomales DNA-Molekül linear abgewickelt, ist es erheblich länger als das kompakte Chromosom. Ein menschliches Chromosom z. B. ist im Durchschnitt zehn µm (Mikrometer, tausendstel Millimeter) lang, der darin enthaltene DNA-Faden würde entfaltet etwa sieben Zentimeter messen, ist also 7 000-mal länger.

Proteine sind nicht nur wichtigster Bestandteil der meisten Strukturen in den Zellen, sie steuern als Enzyme und Hormone auch nahezu alle Stoffwechselvorgänge im Körper. Damit ein Protein als Strukturbaustein oder als stoffliches Element einer biochemischen Reaktion seine ganz spezielle Funktion ausüben kann, muss es eine bestimmte Molekülform aufweisen. Aminosäuren sind die Bausteine, aus denen sich Proteine und ihre Untereinheiten, die Polypeptide, zusammensetzen. Die Art, Anzahl und Reihenfolge der 20 verschiedenen Aminosäuren bestimmt die dreidimensionale Struktur der Molekülkette eines Proteins und seine Funktion.

8.1

Der genetische Code und die Transkription

Nachdem bekannt geworden war, dass der Aufbau der Proteine von Genen gesteuert wird, begann die Suche nach dem vermittelnden biologischen Mechanismus und dem genetischen Code, der die Information der DNA in eine bestimmte Aminosäuresequenz übersetzt. Zunächst war lediglich bekannt, dass als mögliche Codierungselemente in der DNA nur die vier Varianten von Nucleotiden vorkommen (A, T, G und C). Der Code musste also so beschaffen sein, dass eine Unterscheidung der 20 verschiedenen Aminosäuren möglich war. Da sich rein rechnerisch mit zwei Nucleotiden maximal 16 Aminosäuren festlegen lassen (4² = 16), wurde nach Kombinationen aus drei Nucleotiden (4³ = 64) gesucht. Erste Erfolge bei der Entschlüsselung des genetischen Codes konnten Marshall Warren Nirenberg und Johann Matthaei 1961 vorlegen, als sie das Codezeichen für die Aminosäure Phenylalanin entdeckten. Bis 1963 waren sämtliche Codons enträtselt, die alle aus drei Nucleotiden aufgebaut sind, weswegen man auch von Tripletts oder dem Triplett-Code spricht.

Bei Bakterien und Viren gibt es keine eigentlichen Chromosomen (auch wenn gelegentlich missverständlich vom „Bakterienchromosom” gesprochen wird). Das Genom dieser Organismen liegt als einzelnes DNA- oder RNA- bzw. RNS-Molekül frei im Zytoplasma. Die Zellen höherer Organismen haben dagegen Chromosomen, die sich im Zellkern befinden. Der Kern ist durch eine Membran gegen das Zytoplasma abgegrenzt.

Die genetische Information ist also im Zellkern eingeschlossen, die Proteinsynthese aber findet außerhalb des Kerns im Zellplasma statt. Folglich muss es ein Medium geben, das die Information für die Bildung der Proteine aus dem Zellkern ins Zytoplasma transportiert. Als molekularer Vermittler dient eine eigene Art von Nucleinsäuren, die Ribonucleinsäure (RNA). Sie liegt nicht als Doppel-, sondern als Einzelstrang vor und unterscheidet sich chemisch von der DNA: Als Zuckerbaustein hat sie Ribose (statt Desoxyribose) und anstelle von Thymin enthält sie die Base Uracil. Der im Zellkern stattfindende Übersetzungsvorgang von DNA in RNA wird als Transkription bezeichnet. Da die RNA-Kopie die genetische Information zum Ort der Proteinsynthese wie ein Bote weiterbefördert, wird sie als Boten-RNA, Boten-RNS oder messenger-RNA (mRNA bzw. mRNS, englisch messenger: Bote) bezeichnet. Die mRNA-Bildung verläuft, unter Beteiligung des Enzyms RNA-Polymerase, im Prinzip nach dem gleichen Verfahren wie die Verdopplung der Desoxyribonucleinsäure (DNA-Replikation).