Genetik

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Mutationen

Die DNA verdoppelt sich zwar mit hoher Präzision, doch läuft dieser Vorgang nicht immer völlig fehlerfrei ab. Gelegentlich schleichen sich beim Kopieren Fehler ein, so dass der neu gebildete Doppelstrang stellenweise andere Nucleotide aufweist als das ursprüngliche DNA-Molekül. Tritt dieser Fehler, Mutation genannt, bei der Entstehung der Gameten auf, wird er an die nachfolgende Generation weitergegeben. Solche Mutationen können prinzipiell an jeder Stelle der DNA auftreten. Allerdings wurden DNA-Regionen gefunden, die für das gehäufte Auftreten von Mutationen besonders anfällig sind (hot spots). Passiert die Mutation bei einer Nucleotidsequenz, die für ein bestimmtes Polypeptid codiert, kann das die Veränderung einer oder mehrerer Aminosäuren nach sich ziehen. Das betroffene Protein wird dadurch in seinen Eigenschaften möglicherweise stark verändert und für seine biologische Funktion unbrauchbar. Ein Beispiel sind die Hämoglobinmoleküle, die den Sauerstoff im Blut transportieren. Die Hämoglobinmoleküle bei Menschen mit der Erbkrankheit Sichelzellenanämie unterscheiden sich nur in einer einzigen Aminosäure vom Hämoglobin gesunder Individuen.

Mutationen bieten nur gelegentlich einen Überlebensvorteil, in den meisten Fällen sind sie schädlich für das betroffene Lebewesen. Mit welcher Häufigkeit Individuen auftreten, die gleichzeitig ein bestimmtes mutiertes Gen tragen, wird von zwei entgegenwirkenden Tendenzen beeinflusst: Durch erfolgreiche Fortpflanzung steigt die Anzahl der Mutationsträger, da die Mutation an die nächste Generation weitergegeben wird. Andererseits sind die mutierten Individuen, im Verhältnis zu ihren Artgenossen ohne die Mutation, in der Regel in ihrer Vitalität und Fortpflanzungsfähigkeit eingeschränkt. In jüngster Zeit haben menschliche Aktivitäten, wie die Verwendung radioaktiver Stoffe oder Chemikalien mit mutationsauslösendem Potential, zur Steigerung der allgemeinen Mutationsrate beigetragen. Es wird vermutet, dass die außerordentliche Zunahme bestimmter Krankheiten, wie Krebs oder Autoimmunerkrankungen, mit genschädigenden Umwelteinflüssen zusammenhängt.

11.1

Genmutationen

Veränderungen der DNA, die ein bestimmtes Gen betreffen, nennt man Genmutationen. Dabei können einzelne oder mehrere Nucleotide verloren gehen, hinzukommen oder gegen andere ausgetauscht werden. Das biologisch „normale” Gen wird als Wildtyp-Allel, das genetisch veränderte als Mutanten-Allel bezeichnet. Die ersten Berichte über Mutationen stammen aus dem Jahr 1901 von dem niederländischen Botaniker Hugo de Vries, einem der Wiederentdecker Mendels. 1927 stellte der amerikanische Biologe Hermann Joseph Muller fest, dass sich die Mutationshäufigkeit bei Fruchtfliegen durch die Behandlung mit Röntgenstrahlen stark erhöhen lässt. Später entdeckte man noch andere Mutagene, wie die Mittel genannt werden, mit denen die Mutationsrate gesteigert werden kann. Dazu gehören verschiedene Arten energiereicher Strahlung, Chemikalien und der Einfluss hoher Temperaturen. Auch die schon erwähnten Transposons (springenden Gene) können Ursache von Mutationen sein. Es gibt auch bestimmte Gene, Mutatorgene genannt, deren Einfluss die Neigung zu Mutationen erhöht, wenn sie in Form bestimmter Allele vorliegen. In einigen Fällen verursachen diese Allele offenbar Störungen in dem Mechanismus, der für die Genauigkeit der DNA-Verdopplung verantwortlich ist.

Die Allele, die Mutationen bewirken, sind meist rezessiv. Menschen und alle anderen diploiden Organismen haben jedes Chromosom und damit jedes Gen doppelt. Die Wirkung einer Genänderung tritt folglich nur dann in Erscheinung, wenn ihr Träger für die Mutation homozygot, d. h. an beiden Genen betroffen ist. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten homozygoter Mutationsallele steigt bei der Paarung unter eng verwandten Individuen. Daher treten Erbkrankheiten innerhalb isolierter geographischer Gebiete und bei familiärer Inzucht (Verwandtenehen) gehäuft auf.

11.2

Chromosomenmutationen

Änderungen in der Struktur und Anzahl der Chromosomen bezeichnet man als Chromosomenmutationen oder Chromosomenaberrationen. Es werden verschiedene Varianten unterschieden: Bei der Inversion bricht ein Teilstück eines Chromosoms ab und heftet sich nach einer Drehung um 180 Grad an der gleichen Stelle wieder an. Bei der Translokation lagert sich ein abgebrochenes Stück an einem anderen, nicht homologen Chromosom an. Eine Duplikation liegt vor, wenn sich nach einem Chromosomenbruch das abgetrennte Stück so mit dem entsprechenden Abschnitt des homologen Chromosoms verbindet, dass der gleiche Chromosomenabschnitt zweimal hintereinander vorliegt. Von Deletion wird gesprochen, wenn ein Teil eines Chromosoms vollständig verloren geht. Während Deletionen im homozygoten Zustand für den betroffenen Organismus in der Regel tödlich sind, sind Mutanten mit Inversionen und Translokationen meist lebensfähig. Der größte Teil derartiger Chromosomenumordnungen ist zurückzuführen auf Fehler beim Crossing-over, der Überkreuzung der Schwesterchromatiden bei der Kernteilung.

Von Ploidiemutationen spricht man, wenn Mutanten mit abweichender Chromosomenzahl auftreten. Genomstörungen dieses Typs entstehen, wenn in der Meiose die beiden Chromosomen eines homologen Paares, statt sich zu trennen, zum selben Pol des Zellkerns wandern. In diesem Fall entstehen nach der Zellteilung Gameten und in der Folge auch Zygoten, die das betreffende Chromosom entweder überzählig haben oder denen es fehlt. Liegen von einem bestimmten Chromosomentyp drei (statt wie im Normalfall zwei) Chromosomen vor, spricht man von Trisomie; fehlt ein Chromosom, besteht eine Monosomie. Bekanntes Beispiel einer solchen anomalen Chromosomenzahl beim Menschen ist das Down-Syndrom (früher als Mongolismus bezeichnet), eine Trisomie, bei der Chromosom 21 dreimal vorhanden ist.

Sind nicht einzelne Chromosomen, sondern der ganze Chromosomensatz vermehrt, spricht man von Polyploidie. Manchmal passiert es, dass sich in der Meiose der gesamte Chromosomensatz nicht trennt. Dadurch entstehen Keimzellen mit doppeltem Chromosomensatz, die nach der Vereinigung mit einer normalen Keimzelle Zygoten mit dreifachem Chromosomensatz bilden. Dieser Genomzustand wird als triploid bezeichnet. Die Erhöhung der Ploidiezahl, also der Zahl der Chromosomensätze, ist ein Mechanismus, durch den innerhalb einer Generation eine neue biologische Art entstehen kann. Lebensfähige, fruchtbare polyploide Organismen findet man fast ausschließlich bei zwittrigen Arten, z. B. bei den meisten Blütenpflanzen und einigen wirbellosen Tieren. Polyploide Pflanzen sind in der Regel größer und widerstandsfähiger als ihre normalen, diploiden Vorfahren. Wüstenratten (Tympanoctomys barrerae) haben offenbar als einzige Säuger einen vierfachen Chromosomensatz (Nature, 1999). Beim Menschen kommen manchmal polyploide Feten vor, doch sterben diese schon in einem frühen Stadium der Schwangerschaft ab und werden als Fehlgeburt abgestoßen (siehe Erbkrankheiten).

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Gene in Populationen

Die Populationsgenetik, die sich mit der Ausbreitung der Gene in Lebensgemeinschaften von Organismen beschäftigt, erhielt ihre wissenschaftliche Grundlage durch die Arbeiten des englischen Mathematikers Godfrey H. Hardy und des deutschen Arztes Wilhelm Weinberg. Diese formulierten 1908 unabhängig voneinander ein Prinzip, das heute als Hardy-Weinberg-Gesetz bekannt ist. Es besagt, dass die prozentualen Häufigkeiten der Allele eines Gens in den aufeinander folgenden Generationen konstant bleiben. Allerdings gilt diese Regel nur für ideale Populationen, die durch eine sehr große Individuenzahl gekennzeichnet sind und in denen es weder Beschränkungen bei den Paarungschancen der Individuen noch störende Umwelteinflüsse gibt. Diese Bedingungen kommen unter natürlichen Verhältnissen nicht vor; sie würden auch jede evolutionäre Weiterentwicklung verhindern (Evolution). Reale Populationen sind folglich genetisch weitaus variabler, als es das Gesetz von Hardy und Weinberg annimmt. Die Anteile der Genotypen in einer Population werden durch verschiedene Faktoren, wie Erbänderungen (Mutationen), natürliche Auslese (Selektion), nicht selektionsbedingte Zufallseinflüsse (Drift) und Zu- oder Abwanderungen zwischen Populationen (Migration) beeinflusst. Als Genpool bezeichnet man die Gesamtheit der Allele in den Organismen einer Population.

Aus Untersuchungen weiß man, dass bestimmte durch Mutationen entstandene genetische Varianten stabiler sind, als man es aufgrund des Selektionsnachteils der Mutanten erwarten sollte. Dieses Phänomen kommt dadurch zustande, dass heterozygote Individuen mit einem mutierten Allel manchmal eine größere Überlebensfähigkeit besitzen als die entsprechende homozygote Wildtypvariante. Zum Beispiel haben an Malaria erkrankte Menschen, die zugleich an Sichelzellenanämie leiden, eine höhere Überlebenschance als Malariakranke mit normalem Hämoglobin. Der Mechanismus der frequenzabhängigen Selektion beruht auf dem relativen Überlebensvorteil seltener Varianten. So konzentrieren sich beispielsweise natürliche Fressfeinde auf die am häufigsten vorkommende Variante im Erscheinungsbild der Beuteorganismen. In Färbung, Form, Größe usw. seltene Spielarten werden dagegen nicht oder weniger beachtet. Eine solche Abweichung kann also die Überlebenschancen erhöhen, doch geht dieser Vorteil in dem Maße verloren, wie aus der seltenen eine häufigere Variante wird.

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Vererbung beim Menschen

Die meisten körperlichen Eigenschaften des Menschen werden sowohl von genetischen Faktoren als auch von der Umwelt beeinflusst. Bei manchen Merkmalen, z. B. bei der Körpergröße, ist der genetische Anteil relativ hoch. Andere Eigenschaften, wie das Körpergewicht, werden in hohem Maße von nichtgenetischen Umständen bestimmt. Wieder andere Merkmale, beispielsweise Blutgruppen und Antigene, die für die Abstoßungsreaktion transplantierter Gewebe verantwortlich sind, werden ausschließlich genetisch festgelegt.

Die Transplantations-Antigene (Histokompatibilitäts-Antigene) wurden aus medizinischem Interesse besonders eingehend untersucht. Wichtige derartige Antigen-Proteine werden von einer Gruppe von Genen produziert, die als HLA-Komplex (Humane Leukozyten-Antigene) bekannt sind. Die HLA-Gene liegen im menschlichen Genom auf dem Chromosom Nummer sechs. Die jeweilige Allelkombination dieser Gene entscheidet darüber, ob ein Individuum transplantiertes Gewebe annimmt oder abstößt. Die Antigene spielen auch eine Rolle für die Abwehrkräfte des Körpers gegenüber verschiedenen Krankheiten (z. B. bei Allergien, Diabetes und Arthritis).

Die Identifizierung von Genen und die Untersuchung von Genwirkungen ist medizinisch bedeutsam und das Forschungsgebiet der molekularen Medizin. Das menschliche Genom umfasst noch Schätzungen aus dem Jahr 2000 nur etwa 30 000 bis 34 000 Gene, ungefähr 4 000 können zu Krankheiten beitragen. Neben den ausschließlich auf Gen- und Chromosomendefekten beruhenden Erbkrankheiten wird die Anfälligkeit für zahlreiche weitere Krankheiten durch genetische Faktoren mitbestimmt. Dazu gehören Malaria, Tuberkulose, Hypertonie, Migräne, mehrere Krebsarten und möglicherweise Schizophrenie.

Mit dem weltweiten Human Genome Project analysiert man das Erbgut des Menschen. Mit diesem Vorhaben wurde zunächst das 2003 zu 99 Prozent erreichte Ziel verfolgt, die Nucleotidsequenz des menschlichen Genoms vollständig zu ermitteln; außerdem will man die Lage der Gene auf den einzelnen Chromosomen identifizieren. Hilfreich sind dabei die modernen Methoden der Gentechnik, wie die Verfahren zur automatisierten DNA-Sequenzanalyse und zur Klonierung (identischer Vervielfältigung) großer DNA-Abschnitte.

Siehe auch Gentechnik; Hybride; natürliche Selektion; Pflanzenzüchtung