Gentherapie

Gentherapie, Einschleusung genetischen Materials in Zellen eines lebenden Organismus, um damit eine Krankheit zu behandeln.

Die Gentransfer genannte Einschleusung dient entweder dazu, einen bestehenden Gendefekt durch ein gleichartiges normales Gen zu kompensieren oder durch ein anderes Gen die unerwünschte Genwirkung zu unterdrücken. Gene sind bestimmte Abschnitte der DNA (Desoxyribonucleinsäure). In der Basensequenz der DNA sind die Instruktionen codiert (verschlüsselt), die zur Entwicklung der Körperstrukturen und zur Biosynthese der Proteine notwendig sind. Wenn Gene durch Mutation in ihrem Informationsgehalt verändert oder völlig verloren gegangen sind, kann es aufgrund der daraus resultierenden biochemischen Defekte zu genetischen Erkrankungen kommen. Beispiele für solche genetisch bedingten Krankheiten sind die Blutgerinnungsstörungen der Bluter (Hämophilie), Muskeldystrophie sowie die Stoffwechselerkrankungen Phenylketonurie, Mukoviszidose und juvenile Diabetes mellitus (eine Form der Zuckerkrankheit). Auch bei einigen Krebsformen wurden defekte Gene als Verursacher identifiziert, z. B. bei Brustkrebs und dem Retinoblastom, einem Tumor der Netzhaut des Auges.

Bei der Gentherapie versucht man, genetische und andere Defekte durch die Übertragung eines intakten Gens zu ersetzen. Als Zielzellen des Gentransfers werden zurzeit ausschließlich Körperzellen verwendet. Damit bleiben die übertragenen Genwirkungen auf das behandelte Individuum beschränkt. Eine Weitergabe des transferierten Gens auf die folgende Generation wäre nur bei Eingriffen in die Keimbahn (Bildung der Geschlechtszellen) möglich. Diese werden jedoch bisher aus sicherheitstechnischen und ethischen Überlegungen unterlassen.

Der erste klinische Versuch einer Gentherapie wurde 1990 in den USA im National Institute of Health in Bethesda (Maryland) an einem vierjährigen Mädchen durchgeführt, das unter Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA-Mangel) litt. Es handelt sich dabei um einen genetisch bedingten Enzymmangel, durch den das Immunsystem des Patienten so stark geschwächt wird, dass er nur in einer absolut keimfreien Umgebung überleben kann. Bei dem Therapieversuch wurden auf bestimmte Blutzellen (Lymphozyten, siehe Leukozyten) Kopien des fehlenden Gens übertragen und in den Blutkreislauf der Patientin zurückgeführt. Da diese Blutzellen nur eine begrenzte Lebensdauer haben, muss die Übertragung des intakten ADA-Gens alle drei bis vier Monate wiederholt werden.

Für das Einschleusen der DNA in die zu therapierenden Zellen gibt es verschiedene Verfahren. Trotz damit verbundener Risiken verwendet man heute am häufigsten Viren für den Transfer; insbesondere Retroviren übertragen das genetische Material mit hoher Effizienz. Die Transportkapazität von Viren ist allerdings begrenzt. Deshalb sucht man nach alternativen Genfähren. So besteht eine Möglichkeit darin, die DNA in Liposomen einzubetten (Bläschen mit einer doppelten Lipidschicht, die ein wässriges Medium umschließt). Um für Bypassoperationen therapeutisch wirksame DNA in Zellkerne zu transplantierender Venenstücke zu befördern, wurde eine (kurze DNA-Sequenzen enthaltende) Oligonucleotid-Lösung unter hohem Druck mit dem Gewebe zusammengebracht. Eine neue Methode ist der Einsatz eines so genannten Zink-Finger-Proteins mit einem daran gekoppelten Enzym. Das Protein bindet sich an eine bestimmte (fehlerhafte) DNA-Sequenz, die dann von dem Enzym herausgeschnitten wird; eine neue (fehlerfreie) DNA-Sequenz, die ebenfalls in die Zelle eingeführt wird, inseriert sich anschließend anstelle der defekten (Nature, 2005).

Es gibt auch Laborversuche zur gentherapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die nicht auf Gendefekten beruhen. Dazu gehören Infektionskrankheiten wie AIDS. Auch in der Krebsbehandlung gibt es entsprechende Therapieansätze. So versucht man, Patienten, die an einer besonders aggressiven Form von Gehirntumoren (Glioblastoma multiforme) leiden, mit Hilfe von genübertragenden Retroviren zu behandeln. Die auf diesem Weg in das Tumorgewebe eingeschleuste Erbinformation soll bewirken, dass die nach einer Operation zurückgebliebenen Krebszellen besser auf chemotherapeutische Maßnahmen ansprechen.

Ein anderer gentherapeutischer Ansatz wurde bei Patienten mit Melanom (Hautkrebs) erprobt. Ihnen wurde mit Hilfe von Retroviren das Gen für den Tumornekrosefaktor (TNF) auf Lymphozyten übertragen, die in Tumoren eindringen. Der TNF ist ein Protein, das die Rückbildung von Krebsgeschwulsten verursacht. Außerdem gelang es, die Abstoßungsreaktion nach Knochenmarktransplantationen durch gentechnische Eingriffe teilweise oder sogar ganz zu unterdrücken. Wissenschaftler führten das entsprechende Gen in T-Zellen ein (Immunzellen des Körpers, welche die Abwehrreaktionen koordinieren).

Bei Gentherapien kam es wiederholt zu Todesfällen. Eine der Ursachen bestand darin, dass das als Vektor eingesetzte Transportvirus eine zu heftige Immunreaktion hervorrief. In anderen Fällen hatte sich das Virus offenbar an einer Stelle im Chromosomensatz eingefügt, welche die Vermehrung von T-Zellen kontrolliert. So wurden in Paris zwölf Kinder, die an schwerer kombinierter Immundefizienz litten (X-SCID oder SCIDX: X-linked severe combined immundeficiency), gentherapeutisch behandelt. Wegen eines Defekts auf dem X-Chromosom mangelt es den Jungen (nur diese können daran erkranken) an bestimmten Zellen des Immunsystems (B- und T-Zellen). Die an dieser Krankheit leidenden Kinder müssen wegen der Gefahr schwerer Infektionen bis zu einer Knochenmarkstransplantation in einem keimarmen Isolationszelt leben. Steht kein Spender zur Verfügung, bietet sich als alternative Behandlung nur die Gentherapie an. Dabei werden mit Retroviren Gene in die Blutstammzellen eingeschleust. Bei neun dieser Kinder besserte sich der Immunstatus durch die Gentherapie so weit, dass sie in normaler Umgebung leben konnten. Bei drei Kindern trat jedoch eine leukämieähnliche, lebensgefährliche Wucherung der T-Zellen auf, an der eines der Kinder starb.

Ein weiterer Todesfall ereignete sich nach einer gentherapeutischen Behandlung, die ein deutsch-schweizerisches Team aus Ärzten und Naturwissenschaftlern 2004 in Frankfurt/Main an zwei erwachsenen Patienten durchgeführt hatte. Die Patienten litten an der seltenen Immunschwäche Septische Granulomatose. Dabei ist aufgrund eines Gendefekts die Funktion eines Enzyms gestört, das Phagozyten (Fresszellen des Immunsystems) die Fähigkeit verleiht, eingedrungene Erreger abzutöten. Die Patienten waren deshalb immer wieder lebensbedrohlichen Infektionen ausgesetzt. Nachdem bei der Gentherapie die intakte Version des mutierten Gens in Phagozyten eingeschleust worden war, stieg die Enzymaktivität, und der Zustand der Kranken besserte sich. Im April 2006 starb jedoch einer der Patienten an einer Sepsis: Als Folge entzündlicher Prozesse hatte er einen Durchbruch der Darmwand erlitten, und sein Blutkreislauf sowie innere Organe waren mit Erregern überschwemmt worden.

Mit Gentherapien konnten also bislang keine durchschlagenden Erfolge erzielt werden. Dennoch besteht die Hoffnung, dass die Gentherapie auf lange Sicht eine effektive Behandlungsform für Krankheiten wird, die heute unheilbar sind.